Mapping exposures-induced immune effects: connecting the exposome and the immunome

Formål
Det helt overordnede formål med EXIMIOUS er at undersøge sammenhængen mellem eksponeringer i især arbejdsmiljøet og påvirkning af immunsystemet - især risikoen for at udvikle autoimmune sygdomme. EXIMIOUS vil også udvikle avancerede analyser, der kan bruges til at analysere "big data", fx de udbredte danske registerdata, til fordel for arbejdsmiljøet.

Baggrund
Der findes ca. 100 forskellige autoimmune sygdomme, hvoraf en del har store konsekvenser for livskvalitet og arbejdsevne. Visse arbejds- og miljøeksponeringer er vist at kunne øge risikoen for autoimmune sygdomme. Sammenhængen er dog kun undersøgt for nogle få kemikalier, men sammen med øget viden om immunsystemets funktion, har resultaterne dannet grundlag for hypotesen om, at flere typer af eksponeringer i arbejdsmiljøet kan øge risikoen for udvikling af autoimmune sygdomme.

NFA er med i EXIMIOIUS med to projekter:
**Registerstudie: eksponeringer i arbejdsmiljøet og udvikling af autoimmune sygdomme (i DOC*X)
**Studie af arbejdstagere der arbejder med affald og spildevand

-REGISTERSTUDIET er baseret på nationale registre gør det muligt at undersøge eksponeringer i arbejdet og deres association til de relativt sjældne autoimmune sygdomme. Resultaterne kan forhåbentligt være med til at fortælle os noget om arbejdsmiljøets betydning. I studiet benyttes først meget avancerede analyser, såkaldte neurale netværk. Det er målet, at erfaringerne med brug af sådanne analyser kan bruges til at udvikle nye metoder til at analysere de udbredte danske registerdata til fordel for arbejdsmiljøet.

Registerstudiet benytter den landsdækkende danske DOC-X kohorte, som indeholder informationer om arbejde, jobtitel og helbred for over 6 mio. arbejdere i Danmark (1976-2018). Hver arbejdstagers jobtitel kan benyttes til at udlede, hvilke eksponeringer arbejdstageren kan have være udsat for, ved brug af validerede ”Jobeksponeringsmatricer” (JEM). Desuden vil der blive modelleret udsættelse for forurening i udeluft for hvert enkelt individ. Der indgår også børn af arbejdstagerne, så vi kan undersøge om moderens arbejdsmiljø har betydning for, om børnene lettere udvikler autoimmune sygdomme.

Analysen bliver udført i to trin. I første del benyttes neurale netværk til at kortlægge assocationen mellem forskellige eksponeringer og autoimmune sygdomme, alene og i kombination. Dette gøres ved at designe og sammenligne ”out of sample” performancemålinger for flere forskelligt designede neurale netværk med forskellige antal lag og neuroner. Selvom neurale netværk stadig er en ”black box”-model, kan vi ved brug af neurale netværk øge mulighederne for at fortolke data ved at bruge model-agnostisk fortolkningsmetode. Den model-agnostiske fortolkningsmetode hjælpe med at klarlægge, hvilke eksponeringer, som driver det neurale netværk, og hvordan de interagerer. Resultaterne danner grundlag for de specifikke hypoteser om association mellem eksponeringerne og udviklingen af autoimmune sygdomme. Anden del af analyserne tester hypoteserne fra de neurale netværk i traditionelle epidemiologiske modeller, i et observationelt, prospektivt design. Vi ønsker at undersøge data vha. ”time to event” analyse, hvor vi vil justere for andre potentielle risikofaktorer (fx demografi, SES og livstil m.fl.) enten individuelle eller som livstilseksponeringsmatrixer.


**STUDIET AF ARBEJDSTAGERE DER ARBEJDER MED AFFALD OG SPILDEVAND
Arbejde med affald og spildevand udsætter medarbejdernes for højere koncentrationer af og mange forskellige slags af mikroorganismer i luften. De har også en del symptomer, som kan skyldes udsættelse for mikroorganismer, fx diarré og inflammation i luftvejene. I projektet indgår en kohorte af renovationsarbejdere, ansatte på affaldssorteringsanlæg og rensningsanlæg, for at undersøge sammenhængen mellem arbejdsbetinget udsættelse for bioaerosoler og udvikling af inflammation.

Hver arbejdstager får taget en blodprøve, som bliver analyseret for markører for inflammation. Blodprøverne indgår også i ”multi-omics” analyser, sammen med blodprøver fra en række andre individer fra andre dele af EXIMIOUS-projektet: fx arbejdere i miner, male- og skoindustri og støberier og patienter med forskellige autoimmune sygdomme. Til sidst analyseres resultaterne af ”multi-omics” analyserne i avancerede statistiske modeller i forhold til eksponeringer i og uden for arbejdsmiljøet, for at identificere konsekvenserne herfor for immunsystemets funktion. Forhåbningen er, at resultaterne kan give ny mekanistisk viden om udvikling af sygdomme i immunsystemet.

Projektet er støttet økonomisk af EU